自新冠疫情以来，mRNA 疫苗作为快速应对新型病毒的重要工具，帮助全球数十亿人建立了免疫屏障。然而，随着时间的推移，越来越多的数据表明，mRNA 疫苗的保护作用会逐渐减弱。那么，为什么 mRNA 疫苗难以提供长期保护？科学家们认为，这可能与骨髓中长寿命浆细胞的缺失有关，这一发现为未来疫苗的优化提供了重要线索。

病毒感染、再感染与免疫机制

病毒主要通过飞沫、接触以及黏膜（如鼻腔、口腔、眼睛）进入人体，或通过开放性伤口传播。以呼吸道病毒 SARS-CoV-2 为例，其感染过程如下：病毒通过与呼吸道细胞表面的特定受体结合进入细胞，如 SARS-CoV-2 靶向肺泡上皮细胞的 ACE2 受体；病毒释放其遗传物质并劫持宿主细胞进行复制。

免疫系统通过模式识别受体（PRRs）识别病毒 RNA，并激活先天免疫反应。抗原呈递细胞（APC），如树突状细胞，将病毒抗原呈递给 CD4+ T 细胞进行激活，同时 B 细胞识别抗原后将其呈递在 MHC II 分子上。随后 B、T 细胞产生记忆细胞和浆细胞，形成适应性免疫。

值得注意的是，骨髓中的长寿命浆细胞在维持长期抗体水平、保护免受再次感染方面起关键作用。例如，COVID-19 康复者最初对再次感染的风险显著降低，但其抗 SARS-CoV-2 抗体在感染后前几个月内快速下降。研究显示，抗病毒抗体在感染后的前四个月下降最快，随后下降速度减缓，但仍随时间逐渐减少。

虽然抗体水平下降，但研究发现，康复者体内仍存在针对 SARS-CoV-2 的记忆 B 细胞，这些细胞在再次暴露于病毒时能够迅速分化为抗体分泌细胞，提供免疫保护。这说明，自然感染可以建立“双重免疫记忆”：长寿命浆细胞与记忆 B 细胞共同作用，实现长期保护。

mRNA 疫苗如何提供保护？

相比自然感染，疫苗可以在未感染前就建立免疫防线。美国批准的首款商业化 mRNA 疫苗是针对 SARS-CoV-2 的 COVID-19 疫苗，其开发速度远超传统疫苗（通常需 10–15 年），在不到一年的时间内完成。这一快速研发引发了公众对安全性和免疫持久性的关注。

mRNA 疫苗通过脂质纳米颗粒（LNP）将编码病毒刺突蛋白的 mRNA 包裹后注射入肌肉，APC 吸收后转运至淋巴结，激活 CD4+ 与 CD8+ T 细胞。CD8+ T 细胞杀死被感染的细胞，而 CD4+ T 细胞分化为 T 辅助细胞（Th1）或滤泡辅助 T 细胞（Tfh），促进生发中心反应，形成高亲和力记忆 B 细胞和长寿命浆细胞。理论上，这些细胞能长期分泌中和抗体，并在再次暴露时快速产生新的抗体，提供持久免疫保护。

然而，在实际观察中，接种 mRNA 疫苗后的抗体水平会在数月内下降。这意味着，疫苗未能充分激活长寿命浆细胞，难以像自然感染那样提供长期保护。

为什么 mRNA 疫苗无法产生长期保护？

研究提出了几种可能原因：

1. 长寿命浆细胞缺失：最近的研究表明，接种 mRNA 疫苗后，骨髓中针对 SARS-CoV-2 的长寿命浆细胞数量明显不足。Nguyen 等人在《Nature Medicine》上发表的研究显示，19 名健康志愿者在接种 SARS-CoV-2 疫苗 2.5–33 个月后，其骨髓中仅能检测到流感或破伤风疫苗特异性长寿命浆细胞，但 SARS-CoV-2 特异性浆细胞几乎缺失。

2. 交叉反应性免疫：人体对常见冠状病毒已有广泛的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞记忆，这些细胞可能在接种 mRNA 疫苗时被激活，从而迅速清除疫苗所呈递的刺突蛋白，干扰生发中心形成和长寿命浆细胞的生成。

3. 抗体水平下降：即便记忆 B 细胞存在，缺乏长寿命浆细胞意味着血清抗体水平无法维持，高风险人群仍可能在数月后感染病毒。Delta 变异株流行期间，即便疫苗接种率高，部分人群仍出现感染和重症病例。

4. 免疫细胞活化差异：与自然感染相比，mRNA 疫苗诱导的 CD8+ T 细胞中 CD38 的表达较低，而 CD38 在调节适应性免疫反应中起重要作用。这可能是疫苗免疫反应有限、长期保护不足的原因之一。

未来 mRNA 疫苗的发展方向

科学家们正在探索多种方法，提高 mRNA 疫苗的免疫持久性：

1. 优化疫苗剂量与佐剂：通过提高 mRNA 剂量、改进脂质纳米颗粒载体，或添加佐剂增强免疫反应，可能促进长寿命浆细胞的生成。

2. 改良抗原设计：调整刺突蛋白编码序列，改变免疫表位，可改善免疫记忆的建立。

3. 规律加强针接种：在可预见的未来，对于高风险人群，可能需要每 4–6 个月接种 mRNA 疫苗加强针，以维持保护力。

4. 激活骨髓长寿命浆细胞：研究者希望找到特定策略，使疫苗能够激活骨髓内的长寿命浆细胞，从而实现像自然感染一样的持久免疫。

总结

mRNA 疫苗为应对新兴病毒提供了前所未有的速度和灵活性，但其长期保护力仍受限，关键原因可能在于缺乏骨髓长寿命浆细胞。未来，通过优化疫苗设计、接种策略和佐剂配方，有望实现更持久的免疫保护，让 mRNA 疫苗不仅能快速应对疫情，也能提供长期可靠的防护。