病毒是许多疾病的病原体，在人类历史上引发过多次严重的流行病和大流行病。自19世纪末病毒的存在首次被提出以来，我们传统上一直认为病毒是导致疾病的负担。如今，病毒难以对抗的特性正被用于对抗药物无法治愈的疾病，例如对抗癌症、遗传性疾病甚至传染病。

病毒比细菌或真菌简单得多，通常只编码RNA或DNA基因组上的少量基因，这些基因组被包裹在蛋白质核心或脂质囊膜（或两者兼有）中。为了繁殖，病毒会劫持宿主细胞的机制，并将其遗传物质递送到细胞中。这些新的病毒颗粒要么大量释放，导致宿主细胞裂解，要么少量释放，以维持更长时间的感染，最终导致清除或持续存在。

鉴于抗生素耐药性风险日益增加，科学家们重新审视了已有百年历史的噬菌体疗法，即利用病毒攻击致病细菌。然而，利用人类病毒治疗人类疾病是一个较新的概念，而分子生物学、基因工程和病毒学的进步正在加速这一进程。

病毒对医学有什么贡献？

病毒独特的复制周期为抗击疾病提供了许多新的机会。广义上，病毒干预的应用可以分为三个领域：基因疗法，主要针对遗传疾病；溶瘤疗法，利用病毒摧毁癌细胞；以及免疫疗法，刺激人体免疫力对抗疾病。

基因疗法

病毒可以通过基因工程将特定的核酸递送至细胞，从而修复或替换缺陷基因、表达蛋白质或开启/关闭与疾病相关的基因。这被称为基因疗法。目前已有多种基因疗法获批用于治疗遗传性疾病、病毒性疾病以及药物无法控制的癌症。

大多数基因疗法使用病毒载体将核酸递送至细胞，因为它们能够根据组织或细胞类型进行调节，并且能够有效地保护核酸在到达细胞核之前不被降解。目前主要使用的病毒载体是慢病毒和腺相关病毒 (AAV)，它们各自具有独特的特性，适合特定的应用。

慢病毒

慢病毒主要用于体外修饰患者细胞，然后再将其重新导入体内。慢病毒是一种逆转录病毒，包括HIV-1和HIV-2病毒，其特点是RNA基因组被逆转录为DNA并整合到宿主基因组中（转导）。这一特性对于稳定地修饰细胞并在受处理的细胞分裂时将基因修饰传递给子细胞非常有用。

典型的慢病毒疗法包括修改患者的造血干细胞（HSC）或T细胞，以赋予其新的特性，这些特性可能取代有缺陷的基因或引入新的受体来识别癌细胞。

慢病毒基因转移至CD34+造血干细胞（HSC）已用于治疗多种遗传疾病，包括向严重联合免疫缺陷症（SCID-X1）患者递送常见γ链（γc）以恢复免疫功能，向X连锁肾上腺脑白质营养不良症患者递送野生型ABCD1 ，以及向β-地中海贫血患者递送β-珠蛋白基因以消除输血需求。这些治疗方法均基于将健康基因转移至祖细胞，然后将祖细胞重新导入体内并表达健康基因以恢复功能。

慢病毒在生成CAR-T细胞和癌症疫苗方面也取得了临床成功。嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法涉及将嵌合受体（通过慢病毒基因转移）引入患者已采集的T细胞中，使其能够识别癌细胞。首个CAR-T细胞疗法于2017年获批，用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病，随后获批用于治疗成人血癌，例如非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

利用慢病毒载体的癌症疫苗也得到了研究。负载肿瘤抗原肽的树突状细胞可用作针对表达该抗原的癌症的疫苗。Sipuleucel -T就是这样一种树突状细胞疫苗，已于 2019 年获得美国食品药品监督管理局(FDA) 批准用于治疗前列腺癌。

腺病毒和腺相关病毒

腺病毒 (AdV) 和腺相关病毒 (AAV) 是慢病毒载体的替代方案，可用于基因治疗，常用于体内治疗疾病。首个获批商业化的基因疗法是Gendicine™，它是一种携带功能性 p53 基因的腺病毒载体，可修复肿瘤抑制通路。Gendicine™于 2003 年在中国首次获批，用于配合化疗治疗头颈癌。

由于与腺病毒 (AdV) 相比，AAV 发生免疫清除或副作用的可能性更低，因此在基因治疗中效果更佳。AAV 相对较小，其基因组编码在一条 DNA 链上，长度不到5 kb，而 AdV 则为 36 kb。重组AAV (rAAV) 可以对细胞特异性和有效载荷递送进行微调，迄今为止，全球已批准七种基于rAAV 的基因疗法。其中第一种是 Glybera^TM，它于 2013 年在欧洲获批用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症，但现已退出市场。紧随其后的是 Luxturna^TM，它于 2017 年获得FDA 批准，用于治疗导致婴儿失明的遗传性眼病。

溶瘤细胞

病毒识别和杀死癌细胞的能力已被人们所知近一个世纪，然而，由于对病毒学和肿瘤生物学缺乏了解，溶瘤病毒疗法从未成为一种可行的治疗选择。在过去的二十年里，随着分子生物学和病毒学研究工具的不断改进和对溶瘤病毒认识的加深，科学界对溶瘤病毒的兴趣再次燃起。

病毒感染的结果通常各不相同，但从根本上讲，感染细胞的免疫清除或细胞死亡往往是常见的。这两种结果都会导致细胞死亡，这在癌细胞或肿瘤中是可取的。溶瘤病毒可以是天然存在的，也可以是经过基因改造的，能够选择性地靶向并破坏癌细胞，从而在肿瘤中建立溶瘤性感染。溶瘤性感染随后会释放肿瘤抗原，从而刺激抗肿瘤免疫反应。

迄今为止，已有四种溶瘤病毒获批用于治疗癌症，但只有talimogene laherparepvec (T-VEC) 获得广泛批准。T-VEC是一种经过改良的疱疹病毒，其选择性地在肿瘤中复制，且对健康细胞无致病性，因此被批准用于治疗黑色素瘤。T-VEC还经过改良，能够将肿瘤衍生的抗原呈递给免疫系统，增强局部免疫反应，从而有助于抗肿瘤免疫。除T-VEC外，另一种基于疱疹病毒的疗法Teserpaturev已在日本获批用于治疗神经胶质瘤。

AdVs 也已被用于溶瘤治疗。首个获批的溶瘤治疗药物是 H101，于2005 年上市，用于配合化疗治疗头颈癌。2022 年，FDA 批准了Nadofaragene firadenovec 用于治疗膀胱癌，膀胱癌患者对化疗的反应率极低，生存率也很低。

未来方向

为了减少病毒对世界的影响，科学家对病毒进行了数十年的研究，现在他们对病毒有了足够的了解，可以利用病毒来对抗药物无法治愈的疾病。

基因疗法主要依靠病毒将遗传物质高效地递送至靶细胞，它改善了许多患有致残性遗传疾病且原本没有治疗选择的患者的前景。CAR-T细胞疗法和癌症疫苗目前正应用于生存率低或对常规疗法产生耐药性的癌症。溶瘤病毒也为对抗不再对治疗有反应或无法通过手术切除的癌症提供了新的途径。

总体而言，利用病毒对抗疾病的前景一片光明。基因疗法和溶瘤病毒临床试验数量的指数级增长表明这些领域前景广阔，而这些疗法获批数量的不断增长也表明获得监管部门批准是有可能的。

许多载体和溶瘤病毒的生产规模放大仍存在一些问题，这阻碍了其大规模应用。这些疗法的长期效果尚不明确，但随着这项研究逐渐走出起步阶段，任何不可预见的影响很可能都会逐渐显现，并在未来的治疗中得到缓解。