CAR 免疫疗法的未来：更安全、更高效、更可及

近年来，嵌合抗原受体（CAR）免疫疗法在癌症治疗中取得了令人瞩目的成果。CAR 免疫疗法通过基因改造患者的免疫细胞，使其能够特异识别肿瘤抗原或癌细胞，从而有效攻击癌症。这种疗法在血液系统肿瘤（如 B 细胞白血病和淋巴瘤）中已取得显著疗效，全球已有多款 CAR T 细胞疗法获批临床应用。

在 CAR 治疗中，医生首先从患者体内提取 T 细胞，然后通过基因工程手段将嵌合抗原受体（CAR）导入 T 细胞，使其能够识别癌细胞表面的特定抗原。改造后的 T 细胞在体外扩增到足够数量后，再输回患者体内，开始主动攻击癌细胞。CAR T 细胞能够精准锁定癌细胞，大幅提升治疗效果，部分患者甚至实现长期缓解。

然而，尽管 CAR T 免疫疗法疗效显著，其广泛应用仍面临多重挑战。首先，CAR T 细胞会产生大量细胞因子，快速扩增，可能引发严重副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。CRS 是由于免疫细胞产生过多细胞因子引发的全身炎症反应，可导致发热、血压下降、器官功能障碍；ICANS 则可能引起头痛、神志改变、癫痫样症状等。其次，CAR T 细胞疗法在实体瘤中疗效有限，主要由于实体瘤的免疫抑制微环境复杂，肿瘤会分泌信号分子抑制免疫细胞浸润，甚至吸引调节性免疫细胞形成屏障，使 CAR T 细胞难以充分发挥作用。

此外，CAR T 细胞疗法的制备过程复杂，需从患者自身体内提取细胞、体外改造扩增，再输回体内。这种“个体化”疗法不仅耗时长、操作复杂，而且成本高昂，每位患者治疗费用可能高达数十万美元。此外，因副作用风险高，这类疗法通常只能在三级医院或专业免疫治疗中心进行，限制了其可及性。

NK 细胞：更安全、更可及的免疫选择

为解决 CAR T 细胞的局限性，科研团队逐渐将目光转向自然杀伤（NK）细胞。NK 细胞是人体天然的抗肿瘤免疫细胞，能够识别异常细胞或受应激信号影响的细胞，并进行直接杀伤。与 T 细胞相比，CAR NK 细胞具有多项优势：

副作用风险低：NK 细胞不会像 T 细胞那样大量克隆扩增，产生的细胞因子谱不同，因此引发 CRS 和 ICANS 的风险更低。同时，NK 细胞不会引起移植物抗宿主病（GvHD），可以开发为异体“现成”疗法，降低患者等待时间和治疗成本，使 CAR 免疫疗法在门诊或社区医院也能进行。
广谱识别能力强：NK 细胞可以识别多种细胞应激信号，如 DNA 损伤、代谢异常和表面受体异常，这些信号在大多数肿瘤细胞中普遍存在。相比 CAR T 细胞仅能识别单一抗原，CAR NK 细胞能够同时锁定多种肿瘤标志，减少肿瘤逃逸的风险。
适应性强：NK 细胞能够在复杂的肿瘤微环境中保持活性。实体瘤通常会吸引免疫抑制性细胞（如调节性 T 细胞、巨噬细胞），形成保护屏障，但通过优化 NK 细胞功能或联合溶瘤病毒、放疗等方法，可增强 NK 细胞浸润和杀伤能力。
潜在的全身性疗效：NK 细胞不仅可以在局部发挥作用，还能通过体内巡逻识别转移灶或微小残留病灶，实现全身性肿瘤控制。

目前，多项 CAR NK 细胞疗法针对血液系统肿瘤（如 CD19 阳性 B 细胞癌）已经显示出良好的疗效和安全性。这为未来开发异体、低成本的“现成”免疫细胞疗法提供了可能，使更多患者能够受益。

CAR 免疫疗法的开发难点

虽然 NK 细胞疗法前景广阔，但开发新型 CAR 免疫疗法仍面临一系列技术挑战：

抗原选择难题：在血液系统肿瘤中，B 细胞标志物等抗原清晰，易于靶向；但在实体瘤中，肿瘤相关抗原也可能在正常组织中存在，可能引发非靶向毒性，限制可用剂量。
抗原异质性与逃逸：肿瘤细胞抗原表达不均匀，一部分可能逃避免疫攻击。解决方案是设计多靶向 CAR 或联合疗法，但也可能增加潜在毒性。
CAR 智能化设计：为避免免疫细胞过度激活或自发低水平激活（称为 tonic 信号），CAR 细胞设计需考虑安全性，包括引入开关或可控调节机制，确保在不影响疗效的前提下，降低副作用。
生产与储存技术：NK 细胞在体外扩增和冷冻保存方面存在挑战。T 细胞疗法需要从患者体内提取、改造并扩增，而 NK 细胞更难以冷冻保存，这限制了其商业化和规模化生产。科研团队正在探索优化冷冻保护剂、改良培养条件等方法，以实现 NK 细胞的稳定储存与运输。