当病原体进入人体时，它首先会受到先天免疫反应的攻击。这是一种非特异性反应，可根据一般微生物相关分子模式 (MAMP) 的存在来识别病原体。除了充当第一道防线外，先天免疫系统还会激活适应性免疫反应。适应性免疫反应由细胞免疫和体液免疫组成，依靠识别称为抗原的特定病原体特征来消除威胁。本文重点介绍细胞免疫及其组成的 T 细胞。我们将讨论不同类型的 T 细胞、它们的发育以及 T 细胞缺陷的后果。

什么是 T 细胞？

T 细胞，也称为 T 淋巴细胞，是驱动细胞免疫反应的免疫细胞。T 细胞有几种不同的类型，每种类型都发挥着不同的作用。T 细胞的功能包括杀死病原体和受损细胞、调节免疫反应和促进其他免疫细胞的活动。 

T 细胞的特征是 T 细胞受体和分化簇 3 (CD3) 的存在，这些特征存在于所有 T 细胞上，无论其作用如何。T 细胞可根据其他标记物的表达进一步分为亚型，包括 CD4 和CD8。

继20 世纪 50 年代发现B 细胞之后，Jacques Miller 在 20 世纪 60 年代初的研究表明，小鼠体内一种名为胸腺的器官被切除后，会导致严重的免疫缺陷。然而，直到 20 世纪 60 年代末，胸腺产生的淋巴细胞才被指定为“T 细胞”，并被发现能促进 B 细胞产生抗体。

从那时起，T 细胞得到了深入研究，现在我们对它们的亚型、发育、功能以及与抗原的相互作用有了透彻的了解。即便如此，T 细胞的稀有类型和功能仍在不断被发现。

T 细胞起什么作用？

与其他淋巴细胞一样，T 细胞在骨髓中作为造血干细胞开始发育。然而，虽然 B 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞通常留在骨髓中直到完全成熟，但未成熟的 T 细胞（称为胸腺细胞）会离开骨髓并前往胸腺并在那里成熟。一旦完全成熟，T 细胞就会离开胸腺并进入外周循环。通过进入循环并驻留在淋巴结等免疫器官中，T 细胞增加了遇到可激活它们的特定抗原的机会。

T 细胞不能直接与病原体相互作用。病原体必须在细胞内加工成称为抗原的短肽链，并通过主要组织相容性复合体 (MHC) 呈递给 T 细胞。MHC-抗原组合与 T 细胞受体 (TCR) 的相互作用可激活 T 细胞并启动其效应功能。活化的 T 细胞迅速增殖，产生数千个克隆，这些克隆均靶向表达相同抗原的细胞。T 细胞效应功能包括：

• 指导和管理免疫反应的其他部分

• 直接杀死受感染或受损的细胞

• 感染清除后，免疫反应下调

T 细胞的类型

T 细胞有多种类型，它们都在适应性免疫反应中发挥重要作用。T 细胞根据其表面的标记、T 细胞受体的结构及其效应功能进行分类。

效应 T 细胞的两种主要类型是：

• CD4+ T 细胞，也称为“辅助”细胞

• CD8+ T 细胞，也称为细胞毒性      T 淋巴细胞 (CTL) 或“杀伤性”T 细胞

辅助性 T (Th) 细胞指导和促进免疫反应，而 CTL 则靶向并摧毁受感染和受损的细胞。调节性 T 细胞 (Treg) 是 CD4+ T 细胞的一个亚型，可抑制和调节细胞免疫反应。最后，记忆性 T 细胞是抗原特异性细胞（CD4+ 或 CD8+），它们在感染或损伤清除后可存活很长时间，并且如果再次遇到该特定抗原，它们能够快速增殖并产生大量效应细胞。 

Th 细胞或 CTL 上 CD4 或 CD8 的存在决定了哪种抗原会激活细胞。CD4+ Th 细胞上的 TCR 与专业抗原呈递细胞 (APC) 上的 MHC II 类分子相互作用，APC 上装载有来自细胞外来源（例如细菌或寄生虫）的抗原。相比之下，CD8+ CTL 由呈递内源性或细胞内抗原（例如由病毒感染或肿瘤细胞产生的抗原）的 MHC I 类分子激活。 

这些细胞中的大多数具有由 α 和 β 肽链形成的常规 TCR。然而，一小部分 T 细胞会形成由 γ 和 δ 链组成的非常规 TCR 结构。这使它们能够以 MHC 非依赖性方式与各种抗原（包括内源性和外源性、自身和外来抗原）相互作用。与 αβ T 细胞相比，γδ T 细胞表现出先天性和适应性特征，允许早期免疫反应和粘膜监视。

什么是辅助性 T 细胞以及辅助性 T 细胞的功能？

Th 细胞表达 CD4 标记并通过三种主要方式促进其他免疫成分的功能：

• 增强巨噬细胞和中性粒细胞等先天免疫细胞的吞噬功能

• 激活 B 细胞产生抗体

• 指导CTL细胞毒性。 

Th 细胞是通过将专业 APC 上的 MHC II 类分子中的特定抗原呈递给 CD4+ T 细胞来激活的。 

Th 细胞有几种不同的亚群，它们产生不同的特征性细胞因子，适用于应对不同类型的感染。一旦 Th 细胞被激活，先天免疫细胞和 APC 在感染或损伤早期释放的细胞因子会直接发展为最适合该情况的 Th 亚群（图 2）。 

一旦 Th 细胞定型为特定模式，正反馈回路就会确保产生更多相同的亚群。例如，Th1 细胞是在病毒或细菌感染期间产生的。这些细胞产生效应细胞因子，包括肿瘤坏死因子 (TNF)、干扰素 (IFN)-γ 和白细胞介素 (IL)-2，它们会驱动细胞毒性 T 细胞反应、T 细胞增殖和中性粒细胞的吞噬作用。相比之下，细胞外寄生虫感染更有可能导致Th2 反应和 IL-4、IL-5 和 IL-13 的产生。这些细胞因子是防御大型或细胞外病原体的关键，因为它们支持抗体产生、嗜酸性粒细胞反应并有助于感染清除后的伤口愈合。Th17 反应是由真菌和细胞外细菌感染引起的，它会导致产生高度炎症的细胞因子，这些细胞因子支持中性粒细胞的功能、诱导抗菌蛋白的产生并维持上皮屏障的完整性。

杀伤性T细胞、细胞毒性T细胞以及杀伤性T细胞的功能是什么？

杀伤性 T 细胞，也称为细胞毒性 T 细胞、细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 或 CD8+ T 细胞，是表达 CD8 标记并使用细胞溶解机制杀死受损、癌变或受感染细胞的 T 细胞。与 CD4+ Th 细胞一样，CD8+ T 细胞也会分化为具有不同效应功能的各种亚型。虽然最知名和特征最明显的亚群是 Tc1，但最近的研究表明，其他 CD8+ T 细胞亚群与 CD4+ Th 细胞亚群更接近。例如，当被激活时，Tc2 亚群 CD8+ T 细胞会产生 IL-4 和 IL-5 并刺激抗体反应。

CTL 是通过 MHC I 类复合物中特定内源性抗原的呈递而激活的。一旦激活，CTL 就会释放含有穿孔素和颗粒酶的颗粒。穿孔素是一种膜破坏剂，可在靶细胞壁上形成孔洞，而颗粒酶可裂解靶细胞内的蛋白质并通过凋亡引发细胞死亡。此外，CTL 还会产生大量细胞因子 IFN-γ 来进一步支持其自身功能，包括增加 CTL 运动能力、促进中性粒细胞和巨噬细胞的募集以及增加靶细胞上的 MHC I 类表达。

CD8 T 细胞与 CD4 T 细胞

尽管它们可能有相似的亚群，但 CD8+ T 细胞和 CD4+ T 细胞的功能和机制之间存在明显差异。CD4+ T 细胞由 MHC II 类分子上的外源性抗原激活，这些分子仅在专业的 APC（即树突状细胞、巨噬细胞和 B 细胞）上表达。相比之下，CD8+ 细胞可以由 MHC I 类分子（在几乎所有细胞上表达）激活，这些分子呈递内源性抗原。 

T 细胞类型的另一个主要区别是效应功能。CD8+ T 细胞的主要功能是通过释放溶解酶直接杀死受感染或癌细胞。然而，CD4+ T 细胞不会直接破坏受感染的细胞，而是支持 CD8+ T 细胞的溶解作用、巨噬细胞的吞噬作用和 B 细胞的抗体产生。 

什么是调节性 T 细胞和调节性 T 细胞的功能？

调节性 T 细胞 (Treg) 是控制和调节免疫反应的 T 细胞，通过抑制对自身抗原（即身体自身细胞上的抗原）的 T 细胞反应并在感染清除后抑制免疫反应。Treg 最初是 CD4+ T 细胞，但自身抗原在发育过程中激活其 TCR。它们不会像其他自身反应性淋巴细胞一样被破坏，而是表达 Foxp3 并成为Treg。

Foxp3 是 Treg 身份中必不可少的标记，但其他几个关键标记也使 Treg 能够通过各种方式发挥其免疫抑制功能（图 4）。例如，CD25 是 IL-2 的竞争性受体 - T 细胞的重要生存和增殖信号。Treg 上的 CD25 将 IL-2 隔离在其他 T 细胞之外，从而阻止其复制。细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡受体蛋白 1 (PD-1) 通过阻断有助于激活 TCR 的共刺激受体来抑制 T 细胞活化。 

此外，Treg 会产生高水平的免疫抑制细胞因子，如 IL-10 和转化生长因子-β (TGF-β)，它们会下调炎症和免疫细胞增殖。 

近年来，人们发现了一种新型 Treg，即 CD8+ Treg。它们不同于传统的 Treg，后者源自 Th 细胞，但也被认为在免疫调节和体内平衡中发挥作用。它们已被证明可以抑制 T 细胞增殖、抑制自身免疫，并被认为可以抑制或清除活化的 Th 细胞，尽管关于它们的功能和起源仍存在许多问题。

什么是记忆 T 细胞以及记忆 T 细胞的功能？

当幼稚 T 细胞被其特定抗原激活并开始增殖时，产生的部分克隆细胞群会变成记忆细胞。这些细胞在感染后会存活很长时间（数年甚至数十年），并可通过再次遇到相同抗原而重新激活。记忆 T 细胞的反应速度比幼稚 T 细胞快得多，因此可以更快地发起免疫反应，这意味着任何后续感染相同病原体都会更温和，或完全避免。 

记忆 T 细胞有几种亚群，可根据它们在等待抗原接触时巡逻的位置进行分类。常驻记忆 T 细胞 (T RM ) 停留在感染或损伤的原发部位，即最初的免疫反应发生的地方。中央记忆 T 细胞 (T CM ) 在淋巴结等次级淋巴组织中循环，而效应记忆 T 细胞 (T EM ) 在非淋巴组织中循环。

T 细胞受体 

T 细胞受体对于 T 细胞抗原识别和激活至关重要。它与 MHC I 类或 MHC II 类分子和辅助受体上呈现的抗原相互作用，以触发 T 细胞激活、增殖和效应功能。 

T 细胞受体由两条多肽链（TCRα 和 TCRβ）组成，它们形成异二聚体。每条多肽链都有一个保守的恒定区和一个高变区。TCR 还伴有 CD3 共受体，该共受体存在于所有 T 细胞中，无论其其他标记如何。CD3 共受体由四条不同的多肽链组成：一条 δ 链、一条 γ 链、两条 ε 链和两条 ζ 链。CD3 还有助于稳定 TCR 并将激活信号传递到细胞核以开始产生效应蛋白。 

仅与 APC 上的 MHC II 类/抗原复合物相互作用不足以激活 T 细胞。完整的信号转导需要来自共受体的共刺激信号。在 T 细胞上，该受体是 CD28，它与 APC 上相应的共受体 CD80 或 CD86 结合。共刺激受体表达受先天免疫反应上调，但如果在没有共受体存在的情况下将抗原呈递给 T 细胞，T 细胞就会变得无反应。这些措施可防止不必要的 T 细胞激活，这可能会导致破坏性的、不必要的免疫反应。 

T 细胞必须能够识别大量潜在抗原作为感染标志。编码所有这些潜在受体所需的单个基因数量远远超过细胞 DNA 所能处理的量。因此，T 细胞使用一种称为基因重排的过程来满足这一需求。 

TCR 基因分为三个独立的基因位点：可变区 (V) 和连接区 (J)，它们编码 TCRα 和 TCRβ 多肽的高变区，以及多样性区 (D)，它们编码 TCRβ 的恒定区。在胸腺中的 T 细胞发育过程中，这些基因片段中的每一个被组合在一起，不需要的额外片段通过 RNA 剪接去除。V、J 和（如果需要）D 片段的随机选择解释了 TCR 的部分多样性。其余部分由剪接过程中的连接多样性提供，这会在片段之间的连接处添加或删除短片段核苷酸。 

T 细胞发育、T 细胞分化、T 细胞活化以及 T 细胞功能

B 细胞和 T 细胞均从骨髓中的造血干细胞开始发育。然而，B 细胞在骨髓中完成其全部发育，而未成熟的 T 细胞（称为胸腺细胞）则离开骨髓并前往胸腺完成成熟。

胸腺细胞以原 T 细胞的形式进入胸腺，不表达 TCR 或 CD4/CD8。此阶段缺乏 CD4 或 CD8 表示胸腺细胞为“双阴性”。基因重排始于原 T 细胞阶段，首先重排的是 TCRβ 链。如果重组成功，β 链将被转运至细胞表面，细胞变为前 T 细胞，从而抑制任何进一步的 β 链重排。前 T 细胞的形成还会介导开始 α 链重排的信号，从而完成 TCR 复合物。现在所有细胞都表达 CD4 和 CD8 标记，因此它们被称为“双阳性”。 

在这个发育阶段，胸腺细胞也会接受耐受性测试。TCR 必须只识别外来抗原 - 识别正常、健康的自身抗原会导致自身免疫性疾病。为了测试耐受性，胸腺细胞会暴露于胸腺中表达各种自身抗原的上皮细胞。对自身抗原的强烈识别会导致负选择，并触发细胞凋亡而死亡。完全不识别抗原意味着胸腺细胞因忽视而死亡。 

识别自身抗原较弱的胸腺细胞（因此表明 TCR 有功能，但信号不足以激活成熟的 T 细胞）会受到正向选择并继续发育。正向选择的细胞会成熟为单个阳性未成熟 T 细胞，这些细胞会表达 CD4 或 CD8。最后，胸腺细胞会穿过胸腺的最后一层 - 髓质 - 并以完全成熟的 T 细胞形式离开胸腺。 

成熟的 T 细胞在外周淋巴组织中循环，直到遇到特定抗原并被激活。然而，T 细胞不能直接与抗原或它们所来源的病原体相互作用。病原体在细胞内被加工成短肽序列，并通过 MHC 呈递给 T 细胞。这通过两种途径之一实现，具体取决于抗原的来源。MHC 由人类白细胞抗原 (HLA) 基因编码。这些基因都是多基因和多态性的 - 这意味着该复合物由三个基因转录而成，每个基因都有数百个潜在等位基因。这产生了高度的多样性，从而可以呈递极其广泛的抗原；据估计，整个人类群体表达了 800 万到 900 万个 MHC I 类 HLA 基因。  

MHC I 类分子存在于体内大多数细胞类型中，可将内源性抗原呈递给 CTL。细胞内蛋白质（例如来自病毒或其他细胞内病原体感染）在蛋白酶体中消化成肽，然后转运到内质网。在这里，9-11 个氨基酸的短肽被装载到 MHC I 类分子中，并转运到表面，呈递给 CTL 的TCR。 

MHC II 类分子仅存在于 APC 上，可将外源抗原呈递给 Th 细胞。在此途径中，细菌等细胞外病原体被 APC 吞噬或内吞到内体中。内体释放溶解酶，将病原体消化成 13-25 个氨基酸的短肽。这些肽被装载到 MHC II 类分子中，并被运送到细胞表面，呈递给 Th 细胞。为了防止它们与细胞蛋白结合，恒定链蛋白 (CLIP) 位于 MHC 结合槽中，将其阻断。该链被切割，CLIP 片段与外源抗原一起在内体中被去除。

在 MHC I 类和 MHC II 类通路中，TCR 结合并识别呈递的抗原为非自身抗原，再加上通过共受体发出的共刺激信号，就足以激活 T 细胞。结合的 TCR 跨 T 细胞膜传递信号，从而启动细胞内的信号级联，触发细胞因子产生、增殖和效应功能基因的表达。活化的 T 细胞表达高水平的 IL-2 及其受体 IL-2RA。这些标记物共同确保活化细胞的生长、存活和增殖，从而导致抗原特异性克隆的扩增。产生的绝大多数克隆将是 Th 和 CTL 效应细胞，它们的作用是控制感染。然而，有些将成为记忆细胞，在感染清除后仍然存在，为进一步接触相同抗原做准备。这会导致更快、更强的免疫反应，从而降低疾病严重程度或完全预防有症状的感染。

一旦问题（无论是感染、损伤还是恶性细胞）被清除，Treg 细胞就会释放抗炎细胞因子并抑制进一步的效应细胞复制，以防止不必要的损伤并使免疫系统恢复稳态。 

B 细胞与 T 细胞

T 细胞和 B 细胞都是从骨髓中的造血干细胞开始生命的，但随着它们的发育，它们的功能、外观和位置都会发生变化。B 细胞指导体液反应，而 T 细胞的效应功能被称为细胞反应。这两种细胞都是通过与特定抗原的相互作用而激活的，但 T 细胞需要抗原呈递，而 B 细胞可以直接与抗原相互作用。 

与 T 细胞相关的疾病，包括 T 细胞淋巴瘤

尽管 T 细胞是健康免疫反应的重要组成部分，但功能异常或功能缺失可能会导致严重甚至危及生命的问题。功能失调的 T 细胞可能导致多种后果，包括免疫缺陷、自身免疫和超敏反应。T 细胞也可能变成癌细胞，导致 T 细胞恶性肿瘤。让我们更详细地考虑这些问题。

T 细胞免疫缺陷

当免疫系统抵抗病原体的能力下降或缺失时，就会出现免疫缺陷。尽管基于 T 细胞的原发性免疫缺陷（由遗传异常引起，从出生开始就存在）极为罕见，但 T 细胞反应缺失或缺陷可能会对更广泛的免疫产生广泛而严重的影响。 

其中一个例子是 X 连锁严重联合免疫缺陷症 (SCID)，由 IL-2R γ 链 (IL2RG) 基因突变引起。该基因编码了 T 细胞发育和成熟所必需的几种细胞因子受体的一部分，其突变导致功能性 T 细胞和 NK 细胞缺失。虽然 B 细胞数量可能正常甚至增加，但它们通常只有部分功能。X连锁严重联合免疫缺陷症患者发生严重感染的风险很高，如果没有有效的治疗，预期寿命会很短。目前的治疗方案包括造血干细胞移植或基因治疗，即收集患者自身的造血干细胞，用功能性 IL2RG 基因转染，然后重新注入患者体内。

虽然原发性免疫缺陷是先天性的，但继发性免疫缺陷会随着时间的推移而由于外部影响而发展。人类免疫缺陷病毒 (HIV) 就是导致 T 细胞缺陷的一个例子，它影响了全世界约 4000 万人。HIV会加速 CD4+ Th 细胞的产生和破坏，导致 Th 细胞随着时间的推移而显著减少，这也会影响细胞和体液适应性免疫反应的正常功能。当血液 CD4+ T 细胞水平降至 200 cells/µl 以下时，就会诊断为获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)，患者极易受到机会性感染。但是，抗逆转录病毒疗法现在非常有效，可以达到无法检测到的病毒水平。 

T 细胞自身免疫性疾病

当耐受性被破坏时，免疫细胞无法将我们身体自身的细胞识别为“自身”，从而对其进行攻击，就会发生自身免疫性疾病。 

T 细胞驱动的自身免疫性疾病的一个例子是 I 型糖尿病 (T1D)。尽管 T1D 的确切病因尚不清楚，但似乎确实存在环境因素（例如先天性风疹感染）和遗传倾向（例如特定的 HLA 等位基因）会增加患上这种疾病的机会。T1D 表现为胰腺中产生胰岛素的 β 细胞自然或感染引起的死亡。树突状细胞吸收 β 细胞死亡释放的自身抗原并将其呈递给 Th 细胞。Th 细胞被错误激活并触发自身反应性 CD8+ CTL，B 细胞和炎症细胞产生自身抗体。引发的 CTL 在胰腺中积聚，破坏 β 细胞并阻止血糖水平得到适当管理。 

血糖管理不当会导致短期影响，包括意识模糊、癫痫和糖尿病昏迷，以及长期并发症，包括神经病变、失明和肾衰竭。虽然没有治愈方法，但可以通过持续血糖监测和自动胰岛素注射来管理 1 型糖尿病。

超敏反应中的 T 细胞

超敏反应是指免疫反应被误导至无害抗原。超敏反应有多种类型，但大多数都是抗体介导的。只有一种 - IV 型超敏反应 - 是由 T 细胞介导的，其功能与正常病原体反应类似。Th 细胞通过 MHC II 类抗原识别无害抗原，并引发炎症性 Th1 反应，其特征是 IFN-γ 和 TNF 等细胞因子水平较高。 

接触性超敏反应就是一个例子，它是由半抗原渗透到皮肤中引起的。半抗原是小分子，只有当附着在较大的载体自身蛋白上时才会引发免疫反应。一种称为朗格汉斯细胞的特殊真皮树突状细胞将半抗原呈递给 T 细胞，从而引发细胞免疫反应。结核菌素型超敏反应可通过类似机制在施用结核菌素纯化蛋白（一种结核支原体衍生物）后引发。该测试用于诊断结核感染并评估接种疫苗前先前的结核支原体暴露情况。

T 细胞淋巴瘤

B 细胞和 T 细胞都可能出现缺陷和恶性肿瘤，导致淋巴瘤（起源于淋巴结）和白血病（起源于骨髓）。T 细胞恶性肿瘤往往比 B 细胞恶性肿瘤少见，但范围从慢性疾病到高度侵袭性疾病。

T 细胞淋巴瘤主要有两种类型：皮肤淋巴瘤 (CTCL) 和外周淋巴瘤 (PTCL)。CTCL 的特征是恶性 T 细胞浸润皮肤，从而导致皮肤病变和皮疹。CTCL的诊断可能很困难，因为广泛的临床症状出现缓慢，但可以包括皮肤病变（如鳞状斑块）的活检，以及完整的血液检查。目前尚无治愈 CTCL 的方法，虽然可以通过化疗药物和光动力疗法等治疗方法进行治疗，但它往往是一种慢性疾病，如果停止治疗就会复发。

PCTL 比 CTCL 少见，但预后往往更差，5 年生存率为 30-40%。不过，可以通过使用抗生素蒽环类药物结合自体干细胞移植来治愈，尽管复发很常见。

T 细胞疗法和 CAR-T 细胞

T 细胞的天然效应功能可加以利用和改进，以治疗疾病。癌症是 T 细胞疗法最常见（也是最成功）的靶点，但正在进行的研究表明，它们可用于治疗致病、代谢和自身免疫性疾病。 

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法是迄今为止最成功的 T 细胞疗法，已有多种 CAR T 细胞产品获批用于治疗血液系统恶性肿瘤。在CAR T 细胞疗法中，从患者血液中取出 T 细胞，并用嵌合 TCR 基因转染，该基因专门设计用于靶向特定癌症抗原。然后，基因改造的 T 细胞增殖并注入患者体内。与患者的正常免疫细胞相比，激活的 CAR T 细胞能够更好地攻击和杀死癌细胞，并且理想情况下可以提供长期的复发保护。 

尽管实体瘤在对抗血癌方面取得了巨大成功，但 CAR-T 细胞治疗仍面临挑战。肿瘤难以浸润，并且会形成强大的免疫逃避环境，从而下调免疫反应。在这些情况下，肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法已显示出更大的成功。在 TIL 疗法中，会收集并测试来自肿瘤附近的 T 细胞。收集那些表现出最佳抗肿瘤反应的 T 细胞，并迅速扩增细胞群。这会产生大量能够攻击肿瘤的活化 T 细胞。TIL 已成功用于实体瘤患者，包括转移性黑色素瘤。最终，TIL T 细胞也会被免疫抑制肿瘤环境耗尽，并且开发改进的、更持久的 CAR-T 细胞和 TIL 疗法的研究仍在持续进行中。