肽类药物已存在数十年。GLP-1，即肽受体激动剂，是模拟天然激素胰高血糖素样肽-1作用的合成肽。它们刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，减缓胃排空，从而有效控制血糖水平并促进减肥。GLP-1长期以来一直用于治疗2型糖尿病，但由于其减肥适应症，GLP-1的使用和前景已彻底改变。人们经常听到惊人的增长数字，例如预测到2030年将达到1000亿美元，到2032年将达到4711亿美元，复合年增长率在10.3%到33.2%之间。这种增长源于体重管理方面的临床成功，Ozempic和Wegovy等药物已证明可显著降低体重和心血管风险。 GLP-1 在减肥方面的有效性固然令人欣喜，但其背后也存在一些亟待解决的难题。其中之一便是 GLP-1 合成和纯化过程中有机溶剂的使用，业界亟需寻求解决方案并展开讨论。

GLP-1 生产的 3 种常见方法

1. 固相肽合成（SPPS）

SPPS 是生产 GLP-1 肽的首选方法。在该过程中，肽在固体树脂载体上逐个氨基酸构建。这种方法之所以受欢迎，是因为它高效，可以让机器完成大部分工作，从而节省时间和人力。这种逐步组装的方法将杂质控制在最低限度，并且易于规模化，实现工业化生产。

2. 液相肽合成（LPPS）

与SPPS不同，液相肽合成是在溶液中进行，而不是在树脂上。虽然LPPS在GLP-1生产中并不常见，但它也有其优势。它灵活，适用于较短的肽或片段。由于不需要那么多专业设备，它也是一种更经济的选择。通常，LPPS与SPPS以混合方法结合使用，即先在溶液中制备肽，然后在固相支持物上组装，从而提高合成效率。

3. 微生物发酵法

通过改造微生物来生产GLP-1肽，这种方法具有诸多优势。它成本效益高，无需使用昂贵的化学品。此外，由于发酵可以大量生产肽，因此这种方法也具有可放大性。

在上述三种方法中，SPPS被认为是制备肽的主流方法，尽管其他两种方法可能也正在逐渐流行。但SPPS需要大量溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。GLP-1的生产很大程度上依赖于DMF和NMP等溶剂。这些溶剂是极性非质子溶剂，这意味着它们可以溶解多种试剂，并支持高效反应，而不会干扰整个过程。在SPPS中，DMF和NMP对于溶解氨基酸和偶联剂至关重要，从而能够实现GLP-1肽的顺序组装。它们的稳定性确保了结果的一致性，同时，它们与各种化学品的兼容性也使它们不可或缺。

随着 GLP-1 药物产量的增长，DMF 和 NMP 等有机溶剂的使用量也在增加，这给该行业带来了可持续性问题。

理想的解决方案

显而易见的解决方案是停止使用有机溶剂，转而使用水作为溶剂，甚至采用无溶剂体系。SPPS 依赖于氨基酸、偶联剂和其他试剂，而这些试剂中的许多都难溶于水，因此很难使用水作为溶剂。如果没有合适的溶剂，实现必要的反应性和效率就会变得更加困难。

业界也在探索更环保的溶剂，例如乙酸乙酯。虽然这些溶剂前景光明，但距离解决问题并成为主流解决方案还有很长的路要走。开发更环保的替代品需要整个价值链的通力合作，包括制药公司和溶剂生产商。

切实可行的短期解决方案

取代DMF和NMP并非简单的替换 - 它需要彻底重新思考肽合成方法。任何替代溶剂都需要达到或超越其性能，同时兼顾环境和安全问题。此外，目前的设备和流程已针对这些溶剂进行了优化，这意味着转型需要新的技术、方案和验证流程。

寻找可持续且有效的替代品，必须从零开始思考。因此，重点还应放在如何最佳地回收肽合成中使用的溶剂。

回收DMF和NMP

这两种溶剂通常被认为是通用化学品，通常不会成为技术讨论和审查的对象。鉴于多步肽合成的性质，回收这些溶剂并非易事。回收面临以下几个挑战：

• 在此过程中，它们会被反应副产物（包括未反应的试剂和杂质）污染，从而使净化变得复杂且成本高昂。

• DMF 和 NMP 的物理特性进一步增加了回收利用的复杂性。它们具有吸湿性，这意味着它们会从环境中吸收水分，从而改变其成分，降低其再利用效率。

• 鉴于对药用级溶剂的严格质量要求，回收必须确保完全去除污染物，同时不影响溶剂纯度。

尽管面临上述挑战，回收DMF和NMP仍是行业亟待技术进步的领域，因为它或许能短期内缓解日益增长的痛点。找到回收DMF和NMP的方法，对于制药和化工行业而言，是降低成本、降低环境影响并满足日益严格的监管要求的宝贵机会。然而，要实现这一目标，需要制造商和溶剂供应商之间的密切合作。

溶剂供应商拥有开发先进回收方法所需的专业知识和工具。通过合作，两大行业可以探索尖端解决方案，例如分馏、先进过滤以及旨在满足医药级标准的定制溶剂回收工艺。这种合作关系可以为可放大、经济高效的系统铺平道路，该系统可在回收DMF和NMP的同时，保持所需的高纯度。

合作还可以通过专注于开发更环保的替代品来推动创新。溶剂制造商可以与行业参与者合作，开发性能与DMF和NMP相当的可回收或可生物降解的替代品。这将确保可持续性不会以牺牲生产力为代价。

随着可持续性成为监管机构的首要任务，采用溶剂回收计划的公司可以成为环境管理的领导者。除了满足合规要求外，这些举措还可以提升行业声誉，提高供应链效率，并显著节约成本。与溶剂制造商合作是迈向更可持续、更具创新性未来的战略性一步。