从历史上看，药品主要采用传统的“批次（batch）”生产模式。在该模式下，每一道工序都使用预先确定数量的物料独立完成。在批次生产过程中，生产企业可以在进入下一阶段之前，对中间产品进行采集、检测和评估¹。

相比之下，连续生产（continuous manufacturing）是在一条集成化生产线上依次完成多个单元操作，物料在整个过程中保持连续流动，不发生中断。

批次生产与连续生产

长期以来，制药行业对将连续生产引入生产体系持较为谨慎的态度，主要原因在于批次生产被认为具有一定优势，例如单元操作灵活、工艺优化相对简单以及产品可追溯性较强。

然而，批次生产也存在明显局限性，其中包括在各工艺阶段之间需要频繁地对中间产品进行处理、储存和监控，从而增加了操作复杂度¹。

此外，批次生产过程中人工操作比例较高，不仅延长了生产周期、提高了生产成本，也增加了工艺波动和产品变异的风险。

优势与局限性

连续生产的主要优势包括生产时间和成本的优化、环境影响的降低，以及高度自动化和在线监控能力¹。

研究人员估计，与批次生产相比，连续生产可使产品变异性降低约50%，质量控制所需时间减少50%–70%，能耗降低约40%²。

连续生产的生产规模还可以根据市场需求灵活调整，例如在公共卫生事件或突发需求情况下，实现快速放大或缩小产能，从而避免不必要的药品库存积压²。

连续生产的一项重要优势在于可通过延长运行时间来调节生产批量。然而，在实际操作中，也需充分考虑设备在长时间运行中可能出现的过热问题，以及物料在系统内累积所带来的潜在风险。

制药企业还可通过连续生产提高生产线通量，或通过更换、调整设备规格来实现产能提升。需要注意的是，这类调整通常意味着必须对工艺控制策略进行重大修改，甚至需要对整个工艺流程重新进行验证。

由于所有单元操作被整合在同一条生产线上，连续生产避免了物料在不同阶段之间的分离，从而显著提升了最终产品的均一性。

在连续生产过程中，每个工艺步骤仅涉及特定数量的产品，因此一旦出现偏差，受影响的产品量也相对有限。相比之下，在批次生产中，一旦在最终产品中发现问题，往往会导致整批产品被报废。

行业趋势与应用现状

全球主要监管机构普遍认可连续生产技术的优势，并对其应用持支持态度。然而，真正通过连续生产工艺并获得主要监管机构批准的药品数量仍然有限。

尽管监管机构和制药行业对连续生产表现出浓厚兴趣，但由于产品注册复杂性以及较高的初期投入成本，其实际推广速度仍然较为缓慢³。

2022年，国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布了Q13指南，为连续生产在制药行业的广泛应用提供了全球统一的技术和质量框架。该指南特别纳入了连续生产特有的质量管理和控制要求。

例如，虽然无论是批次生产还是连续生产，都需要建立完善的控制策略，但对于连续生产而言，基于性能的控制策略被认为是更优选择。

在这种控制策略（又称一级控制策略）中，依托过程分析技术（PAT）工具及多种在线传感器，实现对生产过程的实时监测与控制。

连续生产的进一步发展

从批次生产向连续生产的转变，在口服固体制剂（OSD）生产领域尤为明显。药物片剂的生产通常始于混合步骤，即将活性药物成分（API）与一种或多种赋形剂充分混合，以获得均匀体系。

在传统批次工艺中，混合物通常被装入大型容器并在设定时间内翻转混合，以确保颗粒尺寸和密度的均一性。

在这一环节中，连续生产能够显著缩短混合时间，从而提高最终产品中混合物的均匀性以及API分布的一致性。为进一步优化片剂生产，研究人员正越来越多地将连续粉体混合技术引入制药工艺中。

与批次混合通常依赖具有特定流动特性和较低内摩擦力的赋形剂不同，连续混合对粉体物料性质的依赖程度较低。

研究表明，在连续混合过程中，赋形剂的种类和数量对混合均匀性的影响并不显著，这一特点使其在工艺稳健性方面相较于批次混合具有独特优势。

结论

连续生产在药品生产中具有显著的经济和实际应用优势。

尽管受限于技术挑战和初期投入成本，连续生产在制药行业中的推广进程相对缓慢，但随着对制药生产创新投入的持续增加，以及对连续生产产品审批流程的逐步加快，该领域有望实现快速发展，并最终推动这些技术在制药工业中的常态化应用。